中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）日前正式批準(zhǔn)了羅氏旗下重磅神經(jīng)創(chuàng)新藥物艾滿欣（中文通用名：利司撲蘭口服溶液用散，簡稱“利司撲蘭”），用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥（SMA），這是首個在中國獲批治療SMA的口服疾病修正治療藥物。 2020年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)利司撲蘭上市，宣告SMA藥物治療進(jìn)入“口服時(shí)代”。2020年4月，羅氏在國內(nèi)遞交該藥上市申請獲受理，同年6月被納入優(yōu)先審評，僅不到一年時(shí)間，口服SMA創(chuàng)新藥進(jìn)入中國，近乎實(shí)現(xiàn)了全球同步上市，這無疑為中國SMA患者和家庭提供了全新的治療選擇。
SMA口服藥物重大突破
SMA的主要發(fā)病原因是患者SMN1基因的缺失或突變，導(dǎo)致全身功能性SMN蛋白表達(dá)不足[1]，進(jìn)而影響患者的運(yùn)動、呼吸、吞咽以及脾臟、心臟、胰腺等多器官，甚至威脅生存。SMA是導(dǎo)致嬰兒死亡的最常見遺傳疾病之一，重癥SMA患兒如不進(jìn)行有效治療，80%患兒會在一歲內(nèi)死亡，很少能存活超過兩歲。
流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，SMA的發(fā)病率為存活新生兒中1/10000，每年國內(nèi)約新增1000例SMA患者，其中約八成患者在出生后18個月內(nèi)起病。2018年5月，國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合制定《第一批罕見病目錄》，旨在進(jìn)一步加強(qiáng)罕見病管理，提高罕見病診療水平，SMA等121種罕見病被納入其中。 正如許多罕見病患者一樣，多年來SMA患者也面臨著“診斷難、治療難、用藥難”的困境。在過去的臨床治療中，針對SMA沒有很好的治療方式阻止病情進(jìn)展，隨著病情逐漸進(jìn)展加重，兒童患者夭折的情況十分普遍，亟待創(chuàng)新的藥物和治療方式。
中華醫(yī)學(xué)會兒科分會副主任委員、神經(jīng)學(xué)組組長、北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科主任姜玉武教授在采訪中表示，以往SMA臨床治療大多只能通過康復(fù)訓(xùn)練和對癥治療進(jìn)行輔助支持，創(chuàng)新藥物利司撲蘭正式獲批，為國內(nèi)SMA患者和家庭帶來了新選擇，同時(shí)也將進(jìn)一步推動國內(nèi)SMA的臨床規(guī)范診療。 據(jù)了解，利司撲蘭口服溶液用散是一種運(yùn)動神經(jīng)元存活基因-2（SMN2）剪接修飾劑，可穿透血腦屏障，全身分布，不僅提高中樞SMN蛋白水平，且同時(shí)增加外周蛋白水平，使SMA患者運(yùn)動功能獲得持續(xù)改善并穩(wěn)定，提高生存率。 對比其它SMA藥物治療，目前臨床治療往往需要患者到醫(yī)院以腰椎穿刺的方式進(jìn)行椎管內(nèi)注射給藥，而利司撲蘭最大的臨床優(yōu)勢在于口服給藥方式，意味著患者可以進(jìn)行居家治療，這對于行動不便甚至長期癱瘓?jiān)诖驳幕颊咭约凹彝ィ浔憷?、依從性無疑更具優(yōu)勢。 姜玉武教授介紹，部分兒童SMA患者病情進(jìn)展，通常會發(fā)生脊椎畸形，導(dǎo)致腰椎穿刺困難，往往需要在超聲或磁共振引導(dǎo)下進(jìn)行，有創(chuàng)操作對患者而言也非常痛苦?！袄緭涮m是口服給藥，相對更方便一些，且藥物在臨床治療過程中可以阻止病情進(jìn)一步惡化，甚至可以逆轉(zhuǎn)病程，避免了SMA兒童夭折的悲劇?！?/strong> 利司撲蘭的療效究竟如何呢？對于這一問題，兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)（FIREFISH研究和SUNFISH研究），評估了不同年齡SMA和不同疾病程度（1型、2型和3型）下利司撲蘭的治療效果，給出了明確的答案。
FIREFISH研究是在1-7月齡1型SMA患兒中開展的全球多中心關(guān)鍵性臨床研究。1型SMA患兒一般在出生后6個月內(nèi)發(fā)病，不僅難以實(shí)現(xiàn)獨(dú)坐，大部分患兒會在兩歲內(nèi)去世。在接受利司撲蘭治療一年后，93%的患兒存活，85%的嬰兒實(shí)現(xiàn)無事件生存，29%實(shí)現(xiàn)無支撐獨(dú)坐5秒，證實(shí)經(jīng)過長期治療患兒可獲得生存持續(xù)改善并實(shí)現(xiàn)運(yùn)動里程碑，且總體安全性特征良好[2]。研究結(jié)果還顯示利司撲蘭的治療能顯著改善吞咽功能和進(jìn)食功能，88%的患兒維持吞咽能力，83%可以經(jīng)口進(jìn)食。
SUNFISH研究是針對2/3型2-25歲的SMA患者開展的關(guān)鍵性臨床研究。結(jié)果顯示，利司撲蘭可持續(xù)改善或穩(wěn)定2/3型SMA患者的運(yùn)動功能，并且該研究還觀察了患者的生活質(zhì)量和日常生活能力的改變，如用手、叉子或勺子吃飯，刷牙，寫字/用筆等，結(jié)果顯示患者日常生活中的獨(dú)立能力得到了提高。
“總體來講，提升創(chuàng)新藥物可及性的最大意義就是讓這些孩子看到了生的希望?！苯裎浣淌谡J(rèn)為，在創(chuàng)新藥物應(yīng)用的基礎(chǔ)上，以患者為中心的多學(xué)科（MDT）管理尤為重要，利司撲蘭越早期使用，預(yù)后越好。
關(guān)注提升SMA保障水平
罕見病的特征是發(fā)病率和患病率極低，多為慢性和嚴(yán)重性疾病，呈現(xiàn)退行性和致命性的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，需要家庭和照護(hù)者的支持，而且診斷復(fù)雜，缺乏有效的治療方法，災(zāi)難性治療支出很容易對患者家庭造成沖擊，致貧將給患者及其家屬帶來重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。 無論對于藥品、醫(yī)療技術(shù)，亦或某項(xiàng)干預(yù)措施，衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）都將對其從安全性、臨床價(jià)值、社會價(jià)值等方面進(jìn)行評估和論證，有利于醫(yī)療資源的合理、高效配置。綜合考慮SMA的社會成本，諸如患者及其家屬的勞動力損失，因誤工或缺席造成的暫時(shí)失能，或因罕見病造成殘疾引起的永久性失能甚至過早死亡，家屬照護(hù)或聘請照護(hù)者的高額非正式照料費(fèi)用等，以及創(chuàng)新治療帶來的巨大臨床獲益，多維度、全鏈條的衛(wèi)生技術(shù)評估甚為重要。 口服的給藥方式在便捷性、依從性等方面都具有優(yōu)勢，反映在經(jīng)濟(jì)性層面，帶來了治療成本極大降低。國家衛(wèi)生健康委員會藥物與衛(wèi)生技術(shù)評估中心副主任趙琨教授表示：“罕見病治療主要集中在省會中心城市的大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因此無論是掛號費(fèi)、處置費(fèi)、住院費(fèi)，還是就醫(yī)過程中產(chǎn)生的車馬費(fèi)用，口服藥物治療都可以大大降低直接和間接的成本；此外，鞘內(nèi)注射不同于一般注射，對于醫(yī)院而言必須配置特殊的病房和專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員，處置難度很大，這需要額外的醫(yī)療資源成本投入?！?/strong> 顯然，顛覆性的罕見病治療技術(shù)除了給臨床治療帶來革命性變革，迫切需要重視創(chuàng)新罕見病藥物的可及性和可支付性問題。對中央和地方財(cái)政、醫(yī)保來說，罕見病高價(jià)值藥難以納入醫(yī)保的主要原因是患者少、單體貴，如何審慎的進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)或衛(wèi)生技術(shù)評估，圍繞全生命周期進(jìn)行科學(xué)、規(guī)范的患者管理，正在得到社會各界越來越多地關(guān)注。 “在醫(yī)保談判和支付過程中，罕見病治療的經(jīng)濟(jì)困惑是客觀存在的；罕見病治療體現(xiàn)更多的是社會責(zé)任和公平，它已經(jīng)超越費(fèi)用和價(jià)格本身?！壁w琨教授認(rèn)為，罕見病面對的問題與一般疾病不同，決定藥物能否納入醫(yī)保報(bào)銷考慮的并不僅僅是經(jīng)濟(jì)性，罕見病藥物與常規(guī)藥物的經(jīng)濟(jì)性評判視角存在差異。 事實(shí)上，在醫(yī)保的評價(jià)體系當(dāng)中，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對于滿足可負(fù)擔(dān)性的要求主要是將治療方案的效果進(jìn)行排序，進(jìn)而將“性價(jià)比”高的藥物或方案判定為經(jīng)濟(jì)，然而由于醫(yī)保資金有限，無法負(fù)擔(dān)性價(jià)比高的所有干預(yù)方案；此外，藥物的經(jīng)濟(jì)性與可負(fù)擔(dān)性并不總是保持一致，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)保資金可負(fù)擔(dān)性之間的問題可能使選擇具有高價(jià)值藥物的決策更加復(fù)雜，甚至導(dǎo)致患者無法獲得高價(jià)值藥物，降低了藥物的可及性。 考慮到罕見病藥物目標(biāo)患者較少、替代治療方案有限、普遍成本效益低等問題，以HTA為主要準(zhǔn)入評估工具的國家和地區(qū)，針對罕見病藥物逐步建立區(qū)別于普通藥物的HTA評估方法，放寬經(jīng)濟(jì)效益維度的評估標(biāo)準(zhǔn)。部分國家在罕見病藥物總體預(yù)算影響低于一定限額時(shí)默認(rèn)其療效價(jià)值，放寬罕見病藥物提升每個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）所需增量成本效果比（ICER）的花費(fèi)限額。 趙琨教授分析指出，無論是患者流行病學(xué)研究，還是藥物的臨床療效研究，罕見病藥物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)需要持續(xù)的完善；加之罕見病患者數(shù)量少，難以覆蓋研發(fā)成本，故而藥品定價(jià)較高，經(jīng)濟(jì)評估往往無法提供令人滿意的結(jié)果?！昂币姴∷幬颕CER值常常都會遠(yuǎn)超過普通藥物ICER值，對于特殊‘孤兒藥’的醫(yī)保準(zhǔn)入，應(yīng)當(dāng)更多考慮多層次的保障準(zhǔn)入?！?/strong> 我國醫(yī)保支付制度在不斷改革，圍繞罕見病的“孤兒藥”支付的多元化支付體系正在形成。部分地區(qū)出臺政策鼓勵多方主體積極參與，如“穗歲康”“惠蓉保”等省級政府主導(dǎo)的普惠商業(yè)保險(xiǎn)也開始納入部分罕見病用藥，包括SMA在內(nèi)的多款罕見病領(lǐng)域逐步得到了一定程度的保障，但是由于各地籌資水平和疾病發(fā)病存在較大差別，保障水平仍然難以滿足患者需求。 專家普遍認(rèn)為，對于特殊的罕見病藥物，綜合考慮藥物可及性和可支付性，以及醫(yī)?；疬\(yùn)行的可持續(xù)性，需要權(quán)衡臨床價(jià)值、市場價(jià)值、患者權(quán)益、社會效益之間的關(guān)系，確立一個良好的保險(xiǎn)計(jì)劃模式。未來，隨著國家經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，加上各方共同努力，更多的罕見病藥物可及性問題將得到解決。
